Дисфункция клеток в ране при сахарном диабете

По данным ряда исследований, в заживающих ранах у пациентов с сахарным диабетом имеется дисфункция клеток непосредственно в самой ране, вызванная нарушением активности основных протеаз, концентрации цитокинов и факторов роста. В сравнении с процессами заживления ран без диабетического фона воспаление в ранах на фоне сахарного диабета более продленное вследствие усиленного действия протеаз. Такая воспалительная реакция, возможно, связана и с бактериальным обсеменением раны и отсутствием болевого воздействия при травме.

Бактериальные эндотоксины, фрагменты экстрацеллюлярного пространства, клеточный детрит поддерживают подобную воспалительную реакцию с большим количеством нейтрофилов в ране. Существует дисбаланс не только вышеуказанных субстанций, но и ряда факторов свертывания крови, например XIII.

Как известно, гранулоциты содержат провоспалительные цитокины, в том числе ФНО-ос и IL-1. Оба цитокина способны к прямому стимулированию синтеза MMPs (матрикса металлопротеиназ). ФНО-а и IL-1 вносят свой вклад в поддержание воспаления. Таким образом, нормальное заживление раны требует уравновешенного взаимодействия факторов роста, цитокинов, протеаз и экстрацеллюлярного состояния.

В хронических ранах высокая активность протеаз приводит к нескоординированному репаративному процессу в них, снижая концентрацию матричных белков и фактора роста, столь необходимых для заживления.

Цитокины и факторы роста - это полипептиды небольшой молекулярной массы, которые секретируются клетками различного типа и действуют как молекулярные сигналы, которые управляют клеточным делением, дифференцированием, перемещением и метаболизмом. Они модулируют состав и обмен различных компонентов внеклеточной матрицы.

В первой фазе заживления раны применение TNF, TGF-f и PDGF представляется патогенетическими. Исследования на животных показали, что введение факторов роста в состоянии положительно влиять на раневой процесс. Кроме того, исследования выявили снижение концентрации факторов роста (PDGF, основной фактор роста фибробластов, EGF и TGF-f) в хронических ранах по сравнению с островозникшими. К тому же, экссудат из дренажа после мастэктомии стимулировал митоз, тогда как выпот из хронических ран замедлял деление клеток.Воздействие цитокинов и факторов роста, существенных для быстрого деления клеток, отсутствует или снижено в хронических ранах.

Такие цитокины, как IL-1, 2, 6 и 8, являются регуляторными в течение острой фазы раневого процесса. IL-1 играет важную роль в ранней фазе раны, привлекая лейкоциты в нее. В ранах кожи IL-1 секретируется эпителиальными клетками, и экзогенное добавление IL-1 улучшает течение раны, приводя к заживлению, что показано в ряде исследований на животных.

Точно так же обработка ран кожи у животных с IL-2 увеличивала число лимфоцитов в ранах и приводила к лучшему образованию коллагена, что демонстрирует положительное влияние Т-клеток на заживление раны.

In vitro TGF-f стимулирует несколько важных функций фибробластов, включая химотаксис, синтез внеклеточных матричных компонентов (фибронекстин и коллаген) и сокращения матрицы. Местная аппликация TGF-f увеличивает образование коллагена.

PDGF - другой ключевой фактор роста в заживлении раны. PDGF продуцируется макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами и мегакариоцитами. Это стимулирует хемотаксис и перемещение фибробластов, гладкомышечных и воспалительных клеток, пролиферацию и увеличивает синтез коллагена фибробластами . Местные аппликации PDGF увеличивают синтез коллагена и ангиогенез при острых язвах у крыс и нормализуют процессы заживления у животных с диабетом.

Ферменты MMPs играют существенную роль в начальной фазе раневого процесса, так же как в фазах ангиогенеза, эпителизации и ремоделирования. Большая семья MMP_s содержит приблизительно 20 различных ферментов, которые могут быть сгруппированы в несколько подклассов (коллагеназы, желатиназы, стромализины) и мембранный тип MMP_s (MT-MMP_s) по структуре оснований. MMP_s экскретируются клетками воспаления, фибробластами, эндотелиальными клетками и кератиноцитами в разное время в процессе заживления раны. Баланс между протеазами и их ингибиторами необходим для адекватного заживления раны, и ряд исследований показали высокую активность протеаз и низкий уровень ингибиторов в хронических ранах.

Данные исследований показывают, что существуют более высокие концентрации MMP_s и сниженные концентрации ингибиторов MMP_s в ранах на фоне сахарного диабета по сравнению с повреждениями группы контроля с нормальным метаболизмом глюкозы. В отличие от нормального заживления раны повышенная экспрессия этих протеаз поддерживает отсроченное заживление раны и приводит к длительному сохранению. Первые клинические исследования подтверждают данную концепцию.

Ю.И.Бopoдин, М.С.Любapcкий, В.В.Мopoзoв, 2010 г.

Дополнительная информация:

• Инфекционные осложнения сахарного диабета
• Основные принципы терапии синдрома диабетической стопы
• Вся информация по этому вопросу